ASCO Highlights: Metastatic Brest Cancer

글 | 한양의대 명지병원 유방갑상선센터 임상교수/센터장/진료부원장 신혁재
2020 ASCO ANNUAL MEETING
Scientific Program May 29 - 31

Education Program  Aug 8 - 10

이 자료는 ASCO 2020 virtual Annual Meeting의 내용을 요약한 것입니다.
Erika Hamilton, MD., Director, Breast and Gynecologic Research, Saraf Cannon Research Institute/ Tennessee Oncology Nashville, TN 의 발표를 인용하였습니다.

아래의 세가지 소 주제에 대하여 요약합니다. 

  • Immunotherapy: Who Benefits AND Who should Get?
  • HR+ MBC and CDK4/6 Inhibitors: What is With the Backbone?
  • HER-2 Brain Metastases: Progress, But How Can we look forward?

첫 번째 Immunotherapy: Who Benefits AND Who should Get? 에 대한 최근 연구 결과를 보면 다음과 같습니다.
전이성 삼중음성암에 대한 결과들이 주목할 만합니다.
KEYNOTE 355 전이성 삼중음성암의 1차 치료제로 항암치료와 pembrolizumab의 병용에 대한 효과를 보는 연구입니다. 연구 디자인은 다음의 그림과 같습니다. 

KEYNOTE 355: Pembrolizumab + chemo for 1L mTNBC

결과를 보면 특히 PD-L1 CPS 값이 10 이상인 경우 대조군에 비해서 HR 0.65 p-value 0.0012로 DPFS 50이 9.7 개월 대 5.6개월로 4.1개월을 유의하게 증가시켰다. 전체 환자의 38%에 해당하는 경우였다. PD- L1 CPS 1이상인 경우도 통계적으로 유의하게 DPFS를 증가시켰다. 

KEYNOTE 355: Progression-free survival

다음은 중요한 삼중음성암의 IO Trials이다. 

Summary of Key IO Trials in TNBC

또한 KEYNOTE 522임상연구의 결과에 따르면 수술 전 항암화학요법과 pembrolizumab의 병용 투약군은 pCR rate가 64.8%로 통계적으로 유의하게 위약대비 13.6% 향상시켰다.

IMpassion 130 과 KEYNOTE 355결과에 따르면 전이성 삼중음성암의 1차 치료제로 면역관문억제제인 pembrolizumab(PFS:HR 0.82,(0.69~0.97))과 atezolizumab(PFS:HR 0.80, P=0.0021) 의 병용 투약은 위약군 대비하여 모두 통계적으로 유의하게 PFS를 향상 시켰다.

그러나 아직 전이성 삼중음성암의 2차 이상의 병용 투여군에 대한 임상연구는 좋은 결과를 보여주지는 못했다. 특히 원발 종양이 전이성 종양보다 높은 면역성을 갖는다. (higher Immunogenicity) 그래서 수술전 항암확학요법이나 전이성암의 1차 요법에서 면역치료가 효과적인 것으로 밝혀지고 있다. 

Higher Immunogenicity in Primary Tumors Compared to Metastatic

면역치료의 효과 만큼 부작용도 신경 써야 할 부분으로 면역치료관련 중요한 부작용으로 갑상선기능저하, 갑상선기능항진, 폐렴 피부 발진, 대장염등 여러가지 면역학적 반응이 발생 할 수 있다. 

Immune mediated AEs with Pembrolizumab

그래서 전이성 삼중음성암의 경우 적극적인 면역치료를 고려해볼 수 있으나 수술 전 항암화학요법으로 병용 투약하는 경우는 실익과 부작용을 잘 따져 보고 사용을 결정해야 하겠다.

두번째 주제로 HR+ MBC and CDK4/6 Inhibitors: What is With the Backbone?

최근 FALCON study에서 HR+ MBC에서 1차 약제로 풀베스트란트가 아나스트로졸보다 OS를 향상시킨다는 것을 입증했다. 16.6개월대 13.8개월로 2.8개월의 OS 향상 효과가 있었다.
그렇다면 HR+ MBC에서 1차 약제로 CDK4/6I와 병용을 언제 어떤 약제와 하느냐는 것이 문제가 될 것이다. 그래서 PARSIFAL STUDY를 시행하였다. 연구 디자인은 아래와 같다. 

But what about when you combine with CDK4/6i for 1st line MBC?

연구 결과 다음과 같이 mPFS는 차이가 없었다. 

PARSIFAL: PFS ITT Analysis

이전의 A.I 치료에 여부 따른 분석에서도 차이가 없었다.

결론적으로 HR+ MBC의 1차 단독요법으로 풀베스란트가 A.I보다 효과가 좋았지만 CDK4/6와 병용투약시에는 차이를 보여주지 못했다. 

PARSIFAL: oUTCOMES BASED ON PRIOR AI therapy

호르몬 치료의 불응 기전으로 ESR1 mutations에 대한 연구가 다음과 같이 있었다. 

ESR1 mutations in Breast cancer

MONALEESA-2에서 ER+MBC 1차 요법 환자의 ESR1 mutation은 4%에서만 보이지만 BOLERO-2, FERGI, PALOMA-3에서는 호르몬 치료 후에 진행된 불응성인 환자의 경우 28.8%에서 40%까지ESR1 mutation을 보여주고 있다.

다음은 CDK4/6i +AI의 HR+ MBC의 1차 치료에 대한 요약이다. 

CDK 4/6i + AI: 1L therapy for HR+/HER2- MBC

MONARCH 3: NSAI +/- Abemaciclib(28.2개월), PALOMA-2: LET +/- Palbociclib(27.6개월), MONALEESA-2: LET +/- Ribociclib(25.3개월) 모두 병용군이 유의하게 median PFS를 향상시켰다.

환자 상황과 나라별 처방 여건에 따라 위의 조합 중 어떤 것이라도 사용하면 된다.

다음은 호르몬 치료 저항성 환자에 대한 연구이다. PADA-1 study 

PADA-1: Trial design

ER + HER2 – 1st line MBC 환자의 치료로 AI + Palbociclib을 치료 받는 환자 중에 cfDNA 분석을 시행하고 ESR1 mut 이 발견되면 연구에 참여시킨 후 1달 후 다시 검사하고 그후 매 2달마다 ESR1 mut에 대한 cfDNA분석을 시행하고 그 수치가 어떻게 변화는지 추이를 관찰하여, 만약 수치가 증가하는 경우 그리고 질병의 진행은 없는 경우 randomization을 시행하여 AI + palbo vs Ful + Palbo로 나누어 PFS를 비교하는 연구이다.

결과는 다음과 같다. 

PADA-1: ESR1 is a poor prognosticator...but

ESR1mut 은 나쁜 예후 인자로 ESR1wt 과 ESR1mut을 비교하면 PFS가 median PFS 26.7개월대 11개월로 p<0.001로 유의하게 차이가 있다. 또한 4주째, MAF<0.1%로 초기에 ESR1mut가 없어지는 경우 Median PFS가 24.1개월로 예후가 좋았으나, ESR1mut 가 지속적으로 나타나는 경우 median PFS가 7.4개월로 매우 나빴다.
결론적으로 전이성 HR+ 유방암의 1차 치료제로 풀베스트란트와 팔보시클립의 병용 요법은 레트로졸과 팔보시클립의 병용 요법보다 치료 효과가 더 우수하지 않았다.
ESR1 변이는 1차 전이성 HR+유방암 환자의 3.2 %에서 발견되며, 나쁜 예후 인자이다.
그러나 치료로 ESR1 변이가 초기에 없어진다면 그 결과는 반전될 수 있다. 그리고 이런 ESR1 mut를 없애는 효과는 병요 요법으로 불완전한 호르몬 치료제를 사용하는 CDK4/6i 병용 치료 환자에서도 2/3에서 발생한다.

세번째로 HER-2 Brain Metastases: progress, But How can we look Forward? 

Breast cancer and Brain Metastases

유방암은 모든 악성종양 중 뇌전이가 두번째로 많은 암이다. 특히 HER2 subtype에서 가장 많이 발생한다. 전체 유방암 뇌전이의 50%를 차지한다. 수술 후 보조 표적치료 혹은 HER2 +전이성 유방암 치료로 Trastuzumab치료를 받은 HER2 type 유방암 환자의 가장 흔한 재발 부위가 뇌이다. 그래서 다음 연구들을 소개한다. 

Summary of key trials for HER2+ brain mets

결과를 보시 듯 성적이 매우 나쁘다.
다음 연구 결과가 매우 참신하다. HER2CLIMB Trial 로 HER2 + 뇌전이 유방암 환자를 대상으로 Tucatinib 300mg PO BID를 Trastuzumab+Capecitabine (21-day cycle)과 병용하는 연구이다.
연구 등록 기준은 아래의 그림과 같으며 비교군과 2:1로 randomization을 시행하였다. 

HER2CLIMB Trial design

그 연구결과 progression or death with brain mets의 위험도를 52% 감소시켰다. OS 도 34% 감소시키는 결과를 보여주었다. OS에서 median OS를 18.1개월로 12개월에서 6.1 개월 향상시키는 결과를 보여주었다. 특히 심각한 뇌전이 환자에서도 사망 위험도를 51% 감소시켰으며 median 생존기간을 20.7개월로 향상시켰다. 

HER2CLIMB: Efficacy of Tucatinib
Improved Overall Survival in Patients with Brain Metastases

이 연구 결과를 토대로 적응증을 확장하고 임상에 더 많은 환자 등록시킬 수 있어야 한다.
HER2 CLIMB연구에서 우리가 생각해 볼 것은 전이 후에 치료를 하는 것이 필요한지 사전에 예방적 치료를 하는 것이 필요한 것인지에 관한 것이다. 다음 그림과 같은 위험인자가 있는 경우 50%의 환자에서 뇌 전이가 발생한다. 그렇다면 고위험군에서는 뇌전이가 발생하기전에 예방적 목적으로 치료제를 사용하는 것을 고려해 보아야 할 것이다. Leptomeaningeal METS HER2+ MBC환자의 치료에 대한 연구도 진행되고 있다. (TBCRC049-NCT03501979) 

HER2CLIMB Takeaways: We Need to Be Proactive vs. Reacive

결론은 다음과 같다. 

Conclusions